Protonipumppie inhibitorit ja antiplatelettivälineet: Klopidoogrelin aktivoitumisen heikkeneminen

Protonipumppie inhibitorit (PPI) ja klopidoogrel ovat yleisesti käytettyjä lääkkeitä, joita usein määrätään yhdessä - mutta tämä yhdistelmä voi heikentää klopidoogrelin vaikutusta. Tämä ei ole vain teoreettinen huolenaihe, vaan todellinen riski, joka voi lisätä sydäninfarktin ja verenkiertohäiriöiden todennäköisyyttä. Jos sinulla on sydäninfarktin jälkeen asennettu verenkiertoon tarkoitettu kehys (stentti) tai sinulle on määrätty klopidoogreliä sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn, sinun on tiedettävä, mitkä protonipumppie inhibitorit ovat turvallisimpia.

Mikä on klopidoogreli ja miksi se vaatii aktivoimista?

Klopidoogreli ei ole aktiivinen lääke heti, kun se otetaan. Se on pro-lääke, eli sen täytyy muuttua elimessä aktiiviseksi muodoksi, jotta se voi estää veren hyytymistä. Tämä muutos tapahtuu maksassa, erityisesti cytokromi P450 2C19 (CYP2C19) -entsymin avulla. Jos tämä entsyymi ei toimi riittävästi, klopidoogreli ei aktivoitu täysin, ja sen antiplatelettivaihe jää heikoksi. Tämä on erityisen tärkeää, koska klopidoogreliä käytetään pääasiassa estämään veren hyytymistä sydäninfarktin tai verenkiertohäiriön jälkeen.

Mikä yhteyshäiriö on PPI:llä ja klopidoogrelilla?

Monet protonipumppie inhibitorit, kuten omeprasoli ja esomeprasoli, käyttävät samaa entsyymiä - CYP2C19:ää - kuin klopidoogreli. Kun molemmat lääkkeet ovat elimessä yhtä aikaa, ne kilpailevat entsymin kiinnittymispaikasta. Tämä tarkoittaa, että klopidoogrelin aktivoitumista hidastuu. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 20 mg omeprasolia päivässä vähentää klopidoogrelin aktiivisen aineen pitoisuutta veressä noin 32 %, ja 80 mg annos voi laskea sen jopa 49 %. Tämä ei ole vain laboratoriotulos: se johtaa todelliseen kliiniseen riskiin.

Mitä tapahtuu, kun klopidoogrelin vaikutus heikkenee?

Kun klopidoogreli ei toimi kuten pitäisi, veri hyytyy helpommin. Tämä voi johtaa verisuonien tukahduttumiseen, erityisesti sydämen verisuonissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että klopidoogrelin ja omeprasolin yhdistelmässä on 27 % suurempi todennäköisyys saada uusi sydäninfarkti tai verenkiertohäiriö, ja 53 % suurempi riski saada stentin tukos. Yksi 2010-luvun tutkimus (COGENT) osoitti, että omeprasoli yhdistettynä klopidoogreliin lisäsi verenkiertohäiriöiden riskiä, vaikka se vähensi vatsa- ja suoluston verenvuotoja.

Eri PPI:t eivät ole yhtä vaarallisia

Ei kaikki protonipumppie inhibitorit vaikuta klopidoogreliin samalla tavalla. Tämä on tärkeää tietää, koska jokaisella PPI:lla on eri vaikutus CYP2C19:ään.

• Omeprasoli ja esomeprasoli ovat vahvimmat CYP2C19:n estäjät - ne heikentävät klopidoogrelin vaikutusta merkittävästi. FDA:n mukaan niiden käyttö klopidoogrelin kanssa on black box -varoitus - eli tämä yhdistelmä on vaarallinen.
• Lansoprasoli on keskitasoa: se estää CYP2C19:ää, mutta vähemmän kuin omeprasoli.
• Rabeprasoli vaikuttaa hieman, mutta sen vaikutus on pienempi kuin omeprasolin.
• Pantoprasoli ja dekslansoprasoli eivät estä CYP2C19:ää merkittävästi. Tutkimukset osoittavat, että pantoprasoli vähentää klopidoogrelin aktiivisen aineen pitoisuutta vain 14 %, jopa korkealla annoksella. Tämä tekee niistä turvallisimmat valinnat, jos sinun täytyy käyttää PPI:tä klopidoogrelin kanssa.

Kuka on riskissä?

Ei kaikilla ihmisillä ole samaa riskiä. Jotkut ihmiset ovat luonnostaan heikommassa asemassa, koska heillä on genetiikassa CYP2C19:n menetysfunktiopolymorfismi. Tämä tarkoittaa, että heillä on vähemmän toimivaa entsyymiä. Tämä on yleistä: noin 30 % väestöstä (erityisesti Aasiassa) on tämän tyypin kantajia. Heillä on jo 32 % vähemmän aktiivista klopidoogrelia, ja heillä on 53 % suurempi riski saada sydäninfarkti. Jos sinulla on tämä geneettinen muutos ja lisäksi käytät omeprasolia, riski kasvaa entisestään.

Lisäksi riski kasvaa, jos olet:

• Yli 65-vuotias
• Käytät muita veren hyytymistä estäviä lääkkeitä (esim. warfarinia)
• Olet saanut vatsa- tai suoluston haavauman aiemmin
• On todettu Helicobacter pylori-infektio

Mitä tehdä, jos tarvitset molemmat lääkkeet?

Jos sinulla on vatsa- ja suoluston verenvuodon riski (esim. koska käytät aspiriinia ja klopidoogreliä yhdessä), sinun täytyy käyttää PPI:tä. Mutta valitse oikea PPI.

Käytä pantoprasolia (40 mg päivässä) tai dekslansoprasolia (60 mg päivässä). Nämä ovat nykyisen tiedon mukaan turvallisimmat vaihtoehdot. Vältä omeprasoli ja esomeprasoli täysin. Jos lääkärisi ehdottaa omeprasolia, kysy: "Onko pantoprasoli vaihtoehto?"

Jos omeprasoli on ainoa saatavilla oleva vaihtoehto, vältä yhtäaikaisia annoksia. Anna klopidoogreli iltapäivällä ja omeprasoli aamulla. Tämä vähentää kilpailua entsymin kanssa, vaikka ei poista sitä täysin.

Joissakin tapauksissa voidaan harkita CYP2C19-genetista testiä. Testi maksaa 350-500 dollaria Yhdysvalloissa, mutta se voi auttaa määrittämään, oletko riskiryhmässä. Jos testi osoittaa menetysfunktiopolymorfismin, PPI:n valinta tulee olla erittäin tarkka.

Mikä on nykyinen suositus?

2023 American College of Cardiology ja American Heart Association -suositukset sanovat selkeästi: "Jos PPI on tarpeen, pantoprasoli tai dekslansoprasoli ovat suositeltavampia kuin omeprasoli." Euroopan sydänseurausyhteisö (ESC) on vieläkin varovaisempi ja suosittelee "välttämään omeprasolin ja esomeprasolin yhdistelmää klopidoogrelin kanssa."

VAIKKA JOTKUT LÄÄKÄRIT VASTUSTAVAT TÄTÄ - esimerkiksi yksi tutkija väittää, että vaikutus on liian pieni, jotta se olisi merkittävä - yli 68 % amerikkalaisista sydänlääkäreistä käyttää PPI:tä klopidoogrelin kanssa, ja 42 % heistä valitsevat pantoprasolin ensisijaisesti.

Miksi tämä on niin vaikeaa?

Yksi syy on hinta. Omeprasoli on yleensä 10-kertaisesti halvempi kuin pantoprasoli. Yhdysvalloissa omeprasoli maksaa 0,38 dollaria annos, pantoprasoli 1,27 dollaria. Tämä tekee pantoprasolin käytöstä haasteen hallintorakenteissa. Vaikka tieteellinen todisteistus on selkeä, rahoitusjärjestelmät jatkavat omeprasolin käyttöä.

Lisäksi monet potilaat eivät tiedä tästä vaikutuksesta. Jopa 78 % potilasarvostelusta Drugs.com -sivustolla sanoo, että he eivät havainneet mitään ongelmaa. Mutta tämä ei tarkoita, että vaikutus ei ole olemassa - se tarkoittaa vain, että vaikutus on hidasta ja ei näy heti. Se voi tulla vastaan viikkoja tai kuukausia myöhemmin.

Tulevaisuus: Mitä tulevaisuudessa?

Tutkimukset jatkuvat. Uudet tutkimukset, kuten 2024:n tieto, osoittavat, että PPI:t voivat vaikuttaa verenkiertoon myös toisella tavalla - heikentämällä hiilidioksidin tuotantoa, mikä voi johtaa verisuonien kutistumiseen. Tämä tarkoittaa, että PPI:n vaikutus ei ole pelkästään klopidoogrelin kanssa.

Myös uudet lääkkeet tulevat. Ticagrelor ei vaadi CYP2C19-entsyymiä aktivoitumiseen, joten se ei ole altis tälle vuorovaikutukselle. Se on kuitenkin 100-kertaisesti kalliimpi kuin klopidoogreli. Siksi klopidoogreli pysyy yleisimpänä lääkkeenä - ja tämä vuorovaikutus pysyy merkittävänä.