Etsiä yleisiä yhdistelmiä: kun komponentit eivät vastaa brändimuotoiluja

Useimmat ihmiset uskovat, että yleinen lääke on täysin sama kuin brändilääke. Tämä on usein totta - mutta ei aina. Kun kahden tai useamman aktiivisen aineen yhdistelmä on kyseessä, pienet erot inactive aineissa voivat aiheuttaa merkittäviä vaikutuksia. Tämä ei ole vain teoreettinen ongelma. Se vaikuttaa päivittäin satoihin tuhansia ihmisiä, jotka vaihtavat lääkkeensä hintasäästöjen vuoksi.

Mikä on yleinen yhdistelmävalmiste?

Yleinen yhdistelmävalmiste on lääke, jossa on kaksi tai useampia aktiivisia aineita samassa muodossa kuin brändilääkkeessä. Esimerkiksi Advair Diskus sisältää flutikasonin ja salmeterolin. Yleinen vastine tämän kanssa on sama kahden aineen yhdistelmä, mutta valmistettu toisella yhtiöllä. Tässä on kysymys: aktiiviset aineet täytyy olla täsmälleen samat määrältään ja laadultaan. Tämä on lakisääteinen vaatimus. Mutta mitä sitten epäaktiivisilla aineilla?

Epäaktiiviset aineet - kuten täyteaineet, sideaineet, väriaineet ja säilöntäaineet - eivät vaikuta lääkkeen toimintaan suoraan. Ne auttavat kuitenkin lääkkeen valmistuksessa, vaikuttavat sen hajoamiseen kehossa ja vaikuttavat siihen, miten nopeasti ja tehokkaasti se imeytyy. Yleiset valmistajat voivat käyttää täysin eri epäaktiivisia aineita kuin brändivalmistaja. Tämä on luvallista FDA:n mukaan, kunhan lääke todistetaan biologisesti ekvivalentiksi.

Biologinen ekvivalenssi: mitä se todella tarkoittaa?

Yleisten lääkkeiden hyväksymiseen vaaditaan biologinen ekvivalenssi. Tämä tarkoittaa, että lääkkeen imeytyminen verenkiertoon on samanlainen kuin brändilääkkeessä. FDA vaatii, että kaksi lääkettä tuottavat saman määrän aktiivista aineetta verenkiertoon (AUC) ja että sen huippukonsentraatio (Cmax) on 80-125 % brändilääkkeen tasosta. Tämä on hyväksyttävä taso - mutta se ei ole täydellinen.

Esimerkiksi laajennetun vaikutusajan lääkkeissä epäaktiiviset aineet määrittävät, kuinka hitaasti lääke vapautuu. Jos yleisessä versiossa käytetään erilaista sideainetta, lääke voi vapautua liian nopeasti tai liian hitaasti. Tämä ei välttämättä näy AUC- tai Cmax-tiedoissa, mutta se voi aiheuttaa ongelmia käytännössä. Yksi tutkimus osoitti, että 47 % yleisistä yhdistelmävalmisteista käytti eri epäaktiivisia aineita kuin brändilääkkeet. Täyteaineina käytettiin eri määriä magnesiumstearaattia, laktoosia ja mikrokristalliin selluloosaa.

Mikä on ongelma? Kun pienet erot tekevät suuria vaikutuksia

Useimmat ihmiset eivät huomaa mitään, kun vaihtavat yleiseen yhdistelmävalmisteseen. Mutta joissain ryhmissä vaikutukset voivat olla merkittäviä. FDA luokittelee joitain lääkkeitä kapean terapeuttisen indeksin (NTI) lääkkeiksi - eli lääkkeiksi, joissa pienet vaihtelut voivat johtaa haittoihin tai epäonnistumiseen. Näitä ovat esimerkiksi:

• Levothyroxine (kilpirauhasten hormoni)
• Warfarini (veren hyytymisen estäjä)
• Valproaattis (epilepsia)
• Flutikasoni/salmeteroli (Advair)

Yksi 2020 JAMA Internal Medicinen tutkimus seurasi 89 453:aa Medicare-asiakasta, jotka vaihtoivat levothyroxineen yleiseen versioon. 12,3 %:lla näistä TSH-taso muuttui merkittävästi - tarvitsivat annoskorjauksen. Vertailuryhmässä tämä oli 8,7 %. Tämä ei ole pieni ero. Se tarkoittaa, että yli 3000 ihmistä tarvitsi lääkärintarkastuksen vain yhden yleisen lääkkeen vuoksi.

Advairin yleinen vastine on myös ongelma. 2021 tutkimus osoitti, että 23 %:lla potilaista, jotka vaihtoivat Advair Diskusista yleiseen versioon, lisääntyi hätäinhalattorin käyttö 90 päivässä. Tämä tarkoittaa, että heidän keuhkojen toiminta ei ollut samanlainen. Yksi syy voi olla erilainen inhalattorin mekanismi - yleinen versio ei välttämättä pysty jakamaan aineita samalla tavalla keuhkoihin.

Kuka on riskissä?

On selvää, että kaikki eivät ole samanlaisia. Riskiryhmät ovat:

• Ikäihmiset, joilla on useita sairauksia
• Potilaat, jotka käyttävät useampia lääkkeitä
• Ne, joilla on allergia tai herkkyys tiettyihin täyteaineisiin (esim. laktoosi)
• Potilaat, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
• Ne, joilla on aiemmin ollut reaktio yleiseen lääkkeeseen

Redditin r/pharmacy -foorumilla 478 tapausta dokumentoitiin vuonna 2022, joissa yleiset yhdistelmävalmisteet aiheuttivat ongelmia. 63 % näistä liittyi metformiini/sitagliptiini -yhdistelmään, jossa potilaat raportoivat vatsan kipuja, pahoinvointia ja ripulia - vaikka brändiversio ei aiheuttanut näitä.

Yli 34 % itsenäisistä apteekkareista kertoi saaneensa potilailta valituksia yleisistä yhdistelmävalmisteista. Yleisimmät ongelmat olivat: vatsan oireet (41 %), iho-reaktiot (29 %) ja vähentynyt tehokkuus (22 %).

Miten tunnistat ongelman?

On olemassa työkaluja, joita apteekkarit käyttävät ennen yleisen lääkkeen antamista. Yhdysvalloissa USP:n <1099> ohjeet määrittelevät viiden pisteen arvioinnin:

1. Tarkista lääkkeen terapeuttinen indeksi - onko se kapea vai leveä?
2. Kysy potilaalta, onko hänellä aiemmin ollut ongelmia yleisen lääkkeen kanssa?
3. Tarkista bioekvivalenssidata - onko se todistettu myös kompleksisille yhdistelmille?
4. Tarkista epäaktiivisten aineiden lista - onko siinä allerginen aine?
5. Mitä tila potilaan sairaus on? Onko se vakaa?

Tutkimus osoitti, että kun tämä prosessi käytettiin, yleisten yhdistelmävalmisteiden aiheuttamat haittavaikutukset laskivat 62 %:lla 12 kuukauden aikana.

Onko olemassa parempia ratkaisuja?

Kyllä. Valtuutetut yleiset lääkkeet ovat brändilääkkeiden identtisiä kopioita, mutta myytyinä yleisenä tuotteena. Esimerkiksi Pfizerin valtuutettu yleinen Lyrica on täysin sama kuin alkuperäinen lääke - sama aine, sama epäaktiivinen muoto, sama valmistusmenetelmä. Hinta on 60-70 % alempi kuin brändilääkkeen, mutta 15-20 % kalliimpi kuin tavallinen yleinen versio. Tämä on hyvä vaihtoehto, jos potilas on herkkä.

Myös FDA on ottanut askeleen eteenpäin. Vuonna 2023 FDA hyväksyi Tevan yleisen Advair Diskus -version, mutta vaati lisäksi testit, joiden mukaan inhalattorin mekanismi toimii täsmälleen samalla tavalla kuin alkuperäisessä. Tämä oli ensimmäinen kerta, kun FDA vaati tämän tyyppistä testiä yleiselle yhdistelmälle.

Mitä tulevaisuudessa tapahtuu?

Yleisten yhdistelmävalmisteiden markkina on kasvussa. Vuonna 2022 ne muodostivat 18 %:n globaalista lääkkeiden markkinasta. Tulevaisuudessa 93 % lääkkeistä on odotettavissa olevan yleisenä. Mutta tämä ei tarkoita, että kaikki yhdistelmät ovat yhtä turvallisia.

NIH:n vuonna 2023 aloittama Formulation Equivalence Initiative hakee parempia menetelmiä ennustamaan epäaktiivisten aineiden vaikutukset. Yleisten lääketeollisuuden yhdistys (GPhA) lupasi vuonna 2023 julkaista kaikkien yhdistelmävalmisteiden epäaktiiviset aineet yksinkertaisessa muodossa vuoteen 2025 mennessä. Tämä auttaa potilaita tekemään tietoisempia valintoja.

Yli 46 Yhdysvaltojen osavaltiota vaatii nyt dokumentointia, kun yleinen yhdistelmävalmiste annetaan kapean terapeuttisen indeksin lääkkeeseen. Kaliforniassa SB 1134 -laki vaatii kaikkien epilepsiavalmisteiden vaihto- ja seurantarekisteriä.

Mitä tehdä, jos huomaat ongelman?

Jos huomaat, että yleinen yhdistelmävalmiste ei toimi samalla tavalla kuin brändilääke:

• Älä keskeytä lääkettä ilman lääkärin neuvoa.
• Ilmoita apteekkarille, että olet kokenut muutoksia.
• Kysy lääkäriltä, voiko brändilääke tai valtuutettu yleinen versio olla parempi.
• Käytä lääkettä jatkuvasti, jotta lääkärillä on tarpeeksi tietoa.

Yleiset yhdistelmävalmisteet ovat tärkeä osa lääkintäjärjestelmää. Ne säästävät miljardeja dollareita. Mutta ne eivät ole kaikille samat. Tieto on ase. Jos tiedät, mitä epäaktiivisia aineita lääkkeessä on, voit päästä yhteyteen lääkärin ja apteekkarin kanssa ja tehdä paremman valinnan - ei vain hintaan perustuen, vaan terveyteesi perustuen.